新しい糖尿病治療の幕開け ―インクレチン関連薬の登場―

作成者:東京女子医科大学糖尿病センター

三浦 順之助


はじめに

2009年、日本では約10年ぶりの新しい糖尿病治療薬としてインクレチン関連薬が使用可能となった。同薬には、DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)阻害薬とGLP-1 (Glucagon-like peptide-1)受容体作動薬があり、前者は2009年12月から後者は2010年7月から使用可能となった。

1.インクレチンとは

1902年、BaylissとStarlingが腸管粘膜抽出物質中に膵外分泌刺激作用を発見し、セクレチンと名付け、「消化管から膵機能を制御するホルモン分泌がある」という概念を提唱した。その後1929年にLa Barreらが腸管粘膜抽出物中の血糖低下活性物質の分離に初めて成功し、インクレチン(INCRETIN, INtestine seCRETion INsulin)と名付けたことが、この概念の発展の始まりである。インスリン分泌作用を有する主なインクレチンは、十二指腸のK細胞から分泌される胃抑制ポリペプチド(Gastric inhibitory polypeptide; GIP)と、回腸や結腸に存在するL細胞から分泌されるグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)の2つである。両者ともブドウ糖濃度依存性のインスリン分泌促進作用があるが、生体内では蛋白分解酵素であるDPP-4により分泌後数分以内に不活化される。そのため、GLP-1濃度を保持するために考えだされたのがDPP-4阻害薬である。また、GLP-1そのものを投与し、血中濃度を保つため、GLP-1の一部のアミノ酸構造を変更した薬剤がGLP-1受容体作動薬(GLP-1アナログ製剤)である。

2.インクレチン関連薬により期待できる治療効果

1)インスリン分泌促進作用 GLP-1は、ブドウ糖濃度に応じたインスリン分泌促進作用を有する。そのため、単剤での投与では低血糖は起こしにくい。 2)グルカゴン分泌抑制作用 β細胞の活性化によるインスリンや亜鉛イオンの分泌を介してグルカゴンを抑制する。インスリン分泌が枯渇した1型糖尿病でもδ細胞を介したグルカゴン分泌抑制作用が報告されており、GLP-1投与により抑制される。 3)食欲抑制作用、体重減少作用 DPP-4阻害薬では有意な食欲抑制、体重減少作用は報告されていないが、GLP-1製剤では食欲抑制および体重減少効果も報告されている。これは、GLP-1が視床下部摂食中枢に抑制的に働くことや、胃排泄抑制効果で食欲が低下することから体重減少に繋がると考えられる。 4)β細胞保護効果 動物実験ではGLP-1は、β細胞のアポトーシスの抑制、増殖促進、分化誘導などの作用も報告されている。 5)心血管系保護作用 GLP-1は心筋保護作用や血管内皮の障害抑制作用を併せ持っており、心血管系の合併症進展抑制にも役立つ可能性がある。

3.適応症